HMG与果纳芬在PPOS促排方案中的临床应用比较

Comparison of the Clinical Applications of 

HMG and Gonal-F 

in the PPOS Protocol for Ovarian Stimulation

在辅助生殖技术（ART）的控制性促排卵治疗中，制定个体化的促排方案对于获得理想的卵泡发育和妊娠结局至关重要。近年来，孕激素预调促排卵方案（progestin-primed ovarian stimulation，PPOS）作为一种新型方案，通过在卵泡期口服孕激素来抑制黄体生成素（LH）峰值，避免提前排卵，同时联合促性腺激素刺激多个卵泡同步生长，在国内外得到广泛应用。PPOS方案一般促排用药持续约10~12天，由于用药简便且经济，可降低周期取消率，在高龄、卵巢功能减退等患者中尤为适用。

在PPOS方案中，常用的促排卵药物主要包括人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）和重组人促卵泡刺激素（recombinant follicle-stimulating hormone，rFSH，商品名之一为“果纳芬”）。两种药物在成分和作用机制上各有特点，对于不同年龄、不同卵巢功能状态的女性可能产生不同影响。本文将从药物机制、卵泡发育效果、妊娠结局、适应人群、副作用与风险、药物成本与患者依从性等方面，比较HMG与果纳芬在PPOS促排方案中的异同，并提出相应的临床策略建议。

HMG的作用机制： HMG是从绝经期妇女尿液中提取的促性腺激素制剂，每支通常含有75IU的促卵泡激素（FSH）和75IU等效的黄体生成素活性。传统的普通HMG中LH活性直接来源于尿中LH，而高纯度HMG（HP-HMG）则通过加入微量人绒毛膜促性腺激素（hCG）来提供LH效应。hCG与LH作用相同，能够激活卵巢LH受体，但其半衰期比内源性LH长6~8倍，生物活性更强且作用持续时间更长。因此，HMG制剂能在促排过程中提供持续的双重激素刺激：一方面FSH作用于卵巢颗粒细胞，促进卵泡生长和雌激素合成；另一方面LH/hCG作用于卵泡膜细胞，刺激雄激素生成并在颗粒细胞内芳香化为雌二醇，从而提高卵泡内雌激素水平，支持卵泡发育。此外，LH样活性还有助于卵母细胞成熟和黄体形成支持，这使HMG的作用更接近自然生理状态下的卵泡发育环境。

果纳芬（重组FSH）的作用机制：果纳芬等重组FSH制剂通过基因工程产生，只含纯净的FSH成分，不含任何LH活性。重组FSH具有批间一致性高、纯度绝对的特点，经皮下每日给药后直接作用于卵巢颗粒细胞受体，刺激卵泡募集和生长，促使颗粒细胞分泌雌激素。由于不含LH，重组FSH对卵巢的刺激更为专一，剂量调控也更加灵活精准（常以25IU为调节单位），医生可根据卵巢反应灵活调整剂量，以控制促排强度。重组FSH在促排过程中主要依赖患者自身的内源性LH来维持类固醇激素生成和平衡卵泡发育。当下丘脑-垂体轴受到抑制时（例如使用GnRH激动剂/拮抗剂降调或在PPOS方案中孕激素抑制LH峰），纯FSH通常仍可促使多卵泡生长，但在极端缺乏内源LH的情况下（如下丘脑性闭经患者），单用FSH可能不足以完成卵泡最终成熟，需结合外源hCG触发或补充少量LH才能使卵母细胞成熟。因此，HMG与果纳芬的药理机制差异主要在于是否提供外源性LH作用：HMG同时提供FSH和LH（hCG）双重信号，更类似生理性促排环境；而果纳芬提供纯FSH刺激，便于精确控制卵巢反应，但需根据患者情况决定是否补充LH以确保卵泡充分成熟。

卵泡发育与获卵情况：在促排卵周期中，应用HMG和应用重组FSH均能促进多卵泡发育并获得可观数量的卵母细胞。总体而言，两种药物的促卵泡效能接近，但在卵泡生长动力学和获卵数量上存在一些细微差异。重组FSH因纯度高、生物活性强，常能募集较多的卵泡，同等条件下获得的卵子数目往往略多于HMG方案。此外，由于作用专一，重组FSH可能使卵泡发育所需时间稍短，有报道显示使用果纳芬等纯FSH时平均促排天数可比HMG方案缩短1~2天。HMG方案由于同时含有LH活性，被认为对卵泡有选择性促发作用，可能使发育优势的卵泡更早占优势地位，因此最终获卵数有时略少于纯FSH方案。然而这些差异在不同研究中结论不一：在控制了患者年龄、卵巢储备等因素后，大多数分析认为HMG组与果纳芬组最终获得的成熟卵母细胞数量差异无显著性。值得一提的是，两种药物对体内激素水平的影响有所不同：HMG提供的LH作用常使促排中期患者的雌二醇峰值较纯FSH组更高，显示出更强的雌激素反应；而纯FSH方案中，由于募集卵泡多且部分小卵泡可能过早黄体化，部分患者在触发日血清孕酮水平反而可能高于HMG方案。但总体来看，这些内分泌差异对取卵和胚胎培养的影响有限，在PPOS这样的全胚冷冻策略中对结局的负面作用可以忽略。

胚胎质量与妊娠结局：在最终的妊娠结果方面，HMG方案与果纳芬方案总体上是相当的。大量临床实践证明，无论使用HMG还是重组FSH，获得的可用胚胎数量、胚胎培养质量以及后续移植的临床妊娠率和活产率均无显著差别。这意味着从总体人群来看，两种促排药物在帮助患者成功妊娠方面的效果是等价的。然而，细分特定人群和指标可以发现一些值得关注的现象：有临床观察发现，使用HMG促排时虽然获卵略少，但卵母细胞成熟率和胚胎利用率并不低于纯FSH方案，部分高龄或卵巢功能低下患者使用HMG后获得的优质胚胎数甚至可能略高于纯FSH组，推测这与HMG提供的LH作用改善了卵泡内分泌环境、提高了卵子成熟度有关。另一方面，纯FSH方案由于获得卵子数量较多，可能赋予患者更多胚胎可供筛选和移植的机会，在年轻患者中这一优势较为明显。但上述差异并未反映到最终妊娠率的显著改变上：例如在PPOS方案的研究中也有报道，两组患者的成熟卵母细胞数和妊娠结局基本重叠，没有统计学差异。因此可以认为，就临床效果而言，HMG与果纳芬促排各有所长但总体平分秋色，二者均能有效促成胚胎发育并支持患者获得妊娠。

不同患者由于内分泌状况和卵巢反应能力各异，在选择HMG或果纳芬时可有所侧重。以下对主要临床人群给出用药建议：

下丘脑-垂体功能低下的无排卵患者（WHO I类）：这类患者内源性FSH和LH分泌严重不足，单纯使用FSH难以促使卵泡完全成熟，必须提供外源性的LH支持。因此对于Kallmann综合征、功能性下丘脑性闭经、Sheehan综合征等中枢性无排卵不孕，优先推荐使用HMG，以同时补充FSH和LH促性腺激素。如果采用果纳芬等纯FSH方案，往往需要同时联合低剂量hCG或重组LH制剂，才能确保卵泡发育和排卵顺利进行。

多囊卵巢综合征（PCOS）及高雄激素、高反应患者：PCOS患者常表现为内源性LH水平偏高、雄激素过多，卵巢对促性腺激素高度敏感且存在OHSS（卵巢过度刺激综合征）风险。此类患者在促排时一般倾向使用纯FSH制剂。应用果纳芬等重组FSH可避免进一步升高体内LH浓度，减少过多LH导致的卵泡发育不良或过早黄素化风险，并且剂量调控精细，有助于防止过度刺激。如果PCOS患者对克罗米芬或来曲唑等口服排卵药物抵抗，需要进入促排卵针剂方案时，HMG和FSH均可使用，但从安全性和可控性考虑，多选择纯FSH起始，并在GnRH拮抗剂或PPOS策略保护下进行。此外，在经济因素限制时也有PCOS患者使用HMG取得妥善促排的例子，但需更严密的监测和剂量调整，以降低OHSS发生率。总体而言，高卵巢反应风险人群（包括PCOS及基础窦卵泡计数很高的患者）更适合纯FSH方案起始，以精确控制卵泡招募数量；若需使用HMG，也应采用较低起始剂量并密切随访激素和B超变化。

卵巢储备功能减退患者（高龄或卵巢低反应，WHO II类中偏低反应人群）：对于年龄较大（如35岁以上）或基本卵泡储备减少（AMH偏低、AFC偏少）的患者，卵巢对促性腺激素反应弱，获得卵子的数量和质量是主要挑战。这类患者往往受益于含有LH活性的促排方案。由于内源LH水平随年龄可能下降、卵泡内环境雄激素不足，使用HMG提供的额外LH刺激有助于提高卵泡内雌激素水平，促进卵子成熟。一些临床经验支持高龄/DOR患者使用HMG或在纯FSH基础上加用HMG，可以提高胚胎的成熟度和利用率。因此，高龄或卵巢功能减退者常被推荐采用HMG为主的方案，或FSH+HMG联合方案以兼顾数量和质量。当然，卵巢极低反应（所谓“顽固性低反应”）患者，即使联合使用两种药物，促排效果仍可能有限，需要辅以胚胎累积、供卵等策略。总的来说，在这类患者中倾向给予HMG或LH补充来创造更接近生理的促排环境。

卵巢功能正常的年轻患者（正常反应人群）：年轻且卵巢储备良好的患者对促排卵治疗反应积极，通常容易获得较多卵子。对于这类正常反应人群，HMG和果纳芬均可取得良好效果。选择时主要考虑怎样在获取足够卵子的同时避免过度刺激和降低患者负担。重组FSH由于易于精确调节剂量，可逐步调整以避免卵泡生长过快过多，降低OHSS风险，并且往往促排疗程略短，患者监测和注射的次数减少，因而常作为此人群的首选方案。另一方面，HMG在正常反应患者中也是行之有效且安全的药物。如果患者经济条件一般或者更看重药物的性价比，HMG方案提供了费用低廉且效果可靠的选择。在经验丰富的中心，尿源性促性腺激素完全可以取得与重组FSH相当的结局。因此对于卵巢功能良好的年轻患者，应综合考虑疗效、风险和成本：既可使用果纳芬等纯FSH确保灵活精准控制，也可使用HMG达到同样目标，关键是个体化调整剂量，密切监测卵巢反应。

此外，临床实践中常根据患者情况灵活联合使用两种促排药物。例如，对一些高龄或此前纯FSH方案胚胎质量欠佳的患者，可采用起始阶段应用纯FSH提高卵泡数量，在中后期加入HMG以提供LH支持，从而兼顾数量和质量；又如对部分低反应患者，医生也可能在主要使用HMG的基础上辅以少量rFSH以协同刺激。这样的联合策略在实践中取得了一定效果，反映出HMG与FSH并非截然对立，可以互为补充，旨在为特定患者优化促排结果。

不良反应与风险： HMG和果纳芬作为促排卵药物，整体安全性良好，常见的不良反应多与卵巢刺激本身有关，包括腹胀、卵巢一过性增大、下腹不适、情绪波动等，两种药物在这方面并无明显差异。值得关注的区别主要体现在过度刺激和给药反应上。由于重组FSH常能招募较多卵泡、雌激素水平上升迅速，在卵巢高反应患者中OHSS（卵巢过度刺激综合征）的潜在风险相对更高；而HMG促排因作用相对温和、获卵略少，临床上观察到OHSS的发生率可能较纯FSH方案低一些。不过，在现代促排策略（如GnRH拮抗剂或PPOS联合GnRH激发触发）下，无论使用何种促排药物，严重OHSS的风险都已大大降低。对于提前排卵（LH峰）的问题，PPOS方案通过孕激素抑制已经将其消除，因而HMG中含有的少量hCG一般不会诱发意外排卵，但需注意HMG可能使中期雌激素水平较高，医生应据此酌情调整触发时机和剂量。注射部位的不良反应方面，两种药物有所不同：重组FSH制剂纯度高，杂质少，采用皮下笔式注射给药，通常局部刺激很小，患者自行注射后皮肤红肿过敏的情况罕见。HMG则为尿源提取制剂，需使用稀释溶媒配制后注射，有的品牌说明书建议深部肌肉注射，注射时可能出现局部疼痛；即使皮下注射，一些患者也反映在连续多日使用后出现轻微的硬结或红斑，但这种情况在现代高纯度HMG（如HP-HMG）中明显减少。总体而言，HMG和果纳芬的系统性副作用几乎相当，均未见对肝肾功能或全身代谢有明显不良影响，严重并发症（如卵巢扭转、血栓等）的发生更多取决于促排过程中卵巢扩大和个体风险因素，与具体药物无直接关联。

药物成本与患者依从性： 在药物经济学和使用便利性方面，HMG和果纳芬存在较大的差异。成本方面，HMG（包括尿源性FSH/HMG制剂）价格相对低廉，是许多国内不孕患者负担得起的选择；反之，果纳芬等重组FSH由于生产工艺复杂、依赖进口，价格昂贵。临床统计显示，使用重组FSH的周期药物费用往往是使用尿源性促性腺激素的近两倍。因此，对于经济条件有限的患者，选择HMG等尿源性药物可以大幅降低治疗开支，而且多数情况下并不会降低妊娠成功率。这也是为何至今许多生殖中心仍广泛使用HMG的原因之一。患者依从性和便利性方面，重组FSH制剂具有明显优势：其注射笔设计使患者每天只需在家中皮下注射，很容易掌握操作，剂量调节精度高（以25IU为最小步进），提高了治疗的便利性和患者的主动参与度。患者普遍反映果纳芬笔注射疼痛轻微，给药时间灵活，日常生活受到的干扰较小。相比之下，HMG由于需要人工配制溶解，每次注射过程相对繁琐，一些制剂需要由专业护士肌注，给患者带来一定不便。即便自行皮下注射HMG，患者也需要学会准确混药和抽取剂量，相对增加了难度。另外，HMG每支固定剂量为75IU，在需要个性化剂量（如减少或增加37.5IU等非整倍剂量）时调节不如重组FSH方便，往往需要隔天交替剂量或拆分药瓶，可能影响依从性。但也应看到，当前国产的高纯度HMG制剂质量稳定、规格灵活（部分产品提供150IU包装），在依从性方面的差距已有所缩小。综上，在经济充裕且注重便利的患者中，果纳芬等重组FSH往往更受青睐；而对于价格敏感或不介意每日跑医院注射的患者，HMG依然是不失可靠的选择。两类药物各自的特点使得医生可以根据患者意愿在费用和舒适度之间找到平衡点。

根据以上比较，可以看出HMG与果纳芬在PPOS促排方案中各有千秋。为了充分发挥两者优势并规避其不足，临床医生应采取个体化的策略选择用药：

首先，评估患者的卵巢功能和既往促排历史是关键。对于卵巢低反应或高龄患者，可优先考虑含LH活性的方案，例如直接选用HMG促排，或在纯FSH基础上加入HMG，以期提高卵泡内的激素水平，改善卵子和胚胎质量。对于卵巢高反应或PCOS患者，应以安全为重，可优先采用纯FSH方案（如果纳芬）起始，从较低剂量开始逐步调整，严格监测雌激素和卵泡发育变化，必要时提前触发取卵，避免OHSS发生。对于内源性促性腺激素缺乏的患者，必须确保提供足够的LH支持，可直接选择HMG或者在FSH方案中同步补充低剂量hCG，以保证促排顺利完成。对于卵巢功能正常的常规患者，在保证疗效的前提下兼顾体验和成本：可以根据患者意愿选择果纳芬等重组FSH以简化操作、缩短疗程，也可以使用经济实惠的HMG，在经验丰富的指导下同样获得满意结果。

其次，可考虑灵活的联合用药策略。实际临床中并不排斥HMG与FSH同周期配合：例如针对胚胎质量欠佳的情况，可采用“FSH+HMG”联合刺激——早期主要用FSH扩大卵泡池，中后期引入HMG增强LH支持；又如面对顽固低反应卵巢，可尝试FSH、HMG同时使用以充分刺激有限的窦卵泡。联合方案应根据患者反应动态调整比例，既避免过度叠加导致过激反应，又要确保卵泡获得所需的多重信号刺激。这种因人而异的灵活调整需要医生具备丰富的经验和对药理的深刻理解。

在制定促排方案时，还应综合患者的特殊需求和偏好。若患者对注射次数、疼痛敏感度要求很高，那么使用方便的果纳芬笔剂可能提高其依从性，从而间接改善治疗体验和成功率；反之，如果患者更关注降低费用或对每日去医院注射并不介意，那么采用HMG方案也未尝不可。在沟通时应让患者了解两种方案的优劣，使其参与决策，以提高信任和依从。

总之，临床策略应以患者为中心，将药物特性与患者个体情况相匹配。没有放之四海而皆准的完美方案，HMG或果纳芬的选择应融合对患者卵巢反应类型、激素水平、经济状况以及心理诉求的综合考量。同时，持续的监测和反馈调整是确保安全和疗效的重要环节：无论使用何种药物，都需根据B超和激素结果及时微调剂量或方案，这比起单纯选择药物种类更能影响最终结局。

HMG与果纳芬作为促排卵治疗的两大支柱，在PPOS方案中的临床应用比较显示出异曲同工的效果。HMG以其同时含有FSH和LH活性的特点，为卵泡发育提供了全面支持；果纳芬则以高纯度的FSH实现了精准可控的刺激。尽管二者在作用机制、获得的卵泡数目、用药便利性和成本方面存在差异，但最终的妊娠结局同样令人满意。这提示我们，在辅助生殖临床中应灵活运用这两种工具，根据患者具体情况选取或组合最适宜的方案。面对不同年龄层次和生育状态的女性，通过PPOS等优化策略搭配恰当的促排药物，既能保障安全，亦能兼顾经济与效果。总而言之，个体化是关键：在经验丰富的生殖专科医师指导下，无论采用HMG还是果纳芬，都有望帮助患者顺利完成促排卵并获取健康可用的胚胎，为实现妊娠梦想奠定坚实基础。

1.ESHRE Guidelines (欧洲人类生殖与胚胎学会指南)：

https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines

2.ASRM Guidelines (美国生殖医学学会指南)：

https://www.asrm.org/news-and-publications/practice-committee-documents/

3.中华人民共和国卫生健康委员会《人类辅助生殖技术管理规范》：

http://www.nhc.gov.cn/fzs/s3576/202003/d29e176b17344e5487e378e5559e226c.shtml

4.《中华生殖与避孕杂志》（Chinese Journal of Reproduction and Contraception）：

http://www.cjrc.org.cn

5.中国优生科学协会 (Chinese Eugenics Association)：

http://www.c-e-a.org.cn

6.Fertility and Sterility（《生育与不育》杂志，ASRM官方期刊）：

https://www.fertstert.org

7.Human Reproduction（ESHRE官方期刊）：

https://academic.oup.com/humrep

8.Reproductive BioMedicine Online (RBMO)：

https://www.rbmojournal.com

9.Journal of Assisted Reproduction and Genetics (JARG)：

https://link.springer.com/journal/10815

10.Frontiers in Endocrinology (生殖内分泌专题)：

https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology