基因治疗技术研究进展
1.基因治疗技术简介
基因治疗是通过将治疗性外源性基因导入人体靶细胞的方式，纠正基因缺陷或异常引发的疾病，从而达到治疗疾病目的的新一代精准疗法。其中也包括转基因等方面的技术应用，也就是将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。从广义说，基因治疗还可包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措施和新技术。
基因治疗分为体内、体外两种治疗类型。基因治疗技术以体内治疗方式为主，体内基因治疗是借助递送系统直接将功能基因片段或基因编辑工具导入患者靶细胞；体外基因治疗是指将患者体内细胞取出，经体外基因编辑或导入功能性基因片段后，再输入患者体内。
基因治疗被称为人类医疗史上的第四次革命，遗传学表明人类有约6500种遗传性疾病是由单个基因缺陷引起的，而通过基因治疗置入相关基因将使人类的许多不治之症得以克服。基因治疗也有潜力在疾病发生前进行预防，特别是在遗传病的范畴内，基因治疗是被认为是治疗遗传病的唯一方法。此外，基因治疗还可以针对个体的特定基因变异量身定制治疗方案，致病机制明确的罕见病、遗传病和恶性肿瘤为基因治疗最主要的适应症。
2.基因治疗的途径
2.1 体外基因治疗
体外途径：分离患者体细胞进行体外培养，将目的基因转导进细胞进行修饰后，将细胞重新输回患者体内开展治疗。体外培养细胞的转染效率高, 外源基因可直接作用于细胞中的染色体，能长期稳定表达，并随着细胞分裂稳定遗传给子细胞。
2.2 体内基因治疗
体内途径：直接将基因通过载体导入患者目的体细胞进行基因修饰。不需要改变器官组织结构，但由于机体体积大、细胞量多和体液环境复杂，所以转染效率低，且不易控制 。
基因治疗主要涉及到目的基因、载体和靶细胞三方面的内容。靶细胞分体细胞和生殖细胞两大类，用精子、卵子和合子等生殖细胞作为靶细胞受到伦理限制进展缓慢；体细胞易获得、来源丰富，因此体细胞基因治疗发展更迅速。基因之类的递送载体分病毒载体和非病毒载体。
3.基因治疗常见的四种机制
（1）用正常基因补偿突变的基因
如治疗血友病可用正常的凝血因子VIII或凝血因子IX基因分别补偿变异的FVIII或FIX基因实现基因治疗。
（2）修复体内突变的基因
对于单碱基突变类型的遗传病如I型酪氨酸血症、镰状细胞病、杜氏肌营养不良症都可以通过修复突变碱基来恢复基因功能。
（3）使功能异常的致病基因失活/激活
对于家族性高胆固醇血症、遗传性耳聋等疾病可对致病基因进行敲除以达到治疗的目的。
（4）将新的基因或修饰了的基因导入体内进行治疗
如利用基因修饰后的CAR-T疗法治疗癌症等。
4.基因治疗药物
基因药物是一种利用基因技术来治疗或预防疾病的药物，其是将具有特定序列的目的基因通过载体传递到特定的靶细胞内进行适当表达，从而产生具有干扰或调节基因功能的作用以治疗疾病的药物。基因药物具有高效性、特异性、创新性以及广泛的应用前景等优势，在遗传性疾病、癌症、感染性疾病等领域发挥着越来越重要的作用。
基因药物相关技术主要包括基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）和递送系统技术（病毒载体、非病毒载体），基因编辑技术可编辑基因序列，起到替换、沉默或增补基因的作用；递送系统可携带治疗性基因或基因编辑工具并将其导入靶细胞。
中国是世界上第一个批准商业基因治疗产品的国家。首个基因治疗产品今又生/Gendicine于2003年获得我国国家食品药品监督管理局批准上市，主要用于与放疗联合试用于现有治疗方法无效的晚期鼻咽癌的治疗。国内基因治疗代表企业包括药明康德、金斯瑞生物科技、康龙化成、和元生物、百普赛斯、博腾股份，诺思兰德、康弘药业等，提供GMP质粒、AAV、慢病毒、腺病毒、溶瘤病毒等载体以及基因治疗的药物开发服务。基因治疗主要应用于遗传病，在我国临床试验中的基因治疗适应症主要包括输血依赖性β地中海贫血、脊髓性肌萎缩症、镰状细胞病、血友病、杜氏肌营养不良、先天性黑矇眼科疾病等。
G1ybera是欧洲第一个获批的基因治疗产品，于2012年获得欧洲EMA有条件的上市许可。在基因治疗产品中，基于慢病毒载体和 AAV 病毒载体的基因疗法各占1/3。值得关注的是，首个CRISPR 基因编辑疗法在2023年获得 FDA 批准上市。海外来看，黏多糖贮积症基因治疗或有望获批新药，2025年1月14日REGENXBIO公司与NipponShinyaku(日本新药株式会社)宣布了关于AAV基因治疗领域的一项独家合作计划，旨在开发和商业化用于治疗黏多糖贮积症II型(MPSII)的基因疗法RGX-121以及用于治疗黏多糖贮积症I型(MPSI)的基因疗法RGX-111。2025年3月5日美国疫苗公司 Moderna表示，基于mRNA技术，有望于2027年推出首个治疗性肿瘤疫苗，通过接种肿瘤疫苗，启动免疫系统，攻击肿瘤细胞。2023年底已发布中期研究数据，接受该疫苗和默沙东癌症疗法Kevtruda 联合治疗黑色素瘤患者的死亡或癌症复发的可能性减少了一半。
基因治疗从进入临床实践至今已有约三十年。纵观基因治疗的发展趋势，我们已经进入了一个新时代，过去十年获批的基因治疗产品数量不断增加。并且随着遗传学及生物技术的发展突破，如CRISPR-CAS基因编辑，使得基因疗法可治疗疾病的种类将更为广阔。